以功能演化分析輔助HDAC 蛋白的虛擬藥物篩選之研究

Abstract

電腦模擬輔助藥物設計(Computer-Aided Drug Design, CADD)是近年來研究與發展新藥的 嶄新技術，利用虛擬篩選分子對接這種電腦輔助藥 物設計的方法尋找新穎的先導化合物已經成功發 展出新藥了。Histone deacetylase (HDAC)是一種與 轉錄調控有關的酵素，在調控細胞擴增中扮演相當 重要的角色。最近，研究發現抑制HDAC 可以治 療癌症，因此我們選擇HDAC 蛋白做為標的。一 般在做虛擬篩選，會先搜尋ligand 所在的主要活性 位置，將位置挖空，再從資料庫篩選出適合的化合 物填入。然而蛋白的主要活性位置以外的地方，也 可能會存在有功能的活性位置。有時這些位置所篩 選出來的化合物是很重要的。因此，遺漏這些位 置，將可能使相當重要的化合物因而無法尋找出 來。在這篇論文裡， 首先， 我們對histone deacetylases (HDAC)家族進行演化功能分析以獲 得演化功能分歧位置，再以此演化功能分歧位置之 蛋白質三維結構進行電腦輔助藥物篩選設計。本研 究試圖利用演化分析減少活性位置的遺漏，以開發 治療癌症轉移的新先導化合物之設計與優化。